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Par Paul D Thacker − Le 2 novembre 2021 − Source The British Medical Journal

À l’automne 2020, le président-directeur général de Pfizer, Albert Bourla, a publié une lettre ouverte aux milliards de personnes dans le monde qui investissaient leurs espoirs dans un vaccin covid-19 sûr et efficace pour mettre fin à la pandémie. « Comme je l’ai déjà dit, nous opérons à la vitesse de la science », y écrivait Albert Bourla, expliquant au public quand il pouvait s’attendre à ce qu’un vaccin Pfizer soit autorisé aux États-Unis¹

Mais, pour les chercheurs qui testaient le vaccin de Pfizer sur plusieurs sites du Texas au cours de cet automne, la rapidité a peut-être été obtenue au détriment de l’intégrité des données et de la sécurité des patients. Un directeur régional qui travaillait pour l’organisme de recherche Ventavia Research Group a déclaré au BMJ que l’entreprise avait falsifié des données, pas respecté l’anonymat des patients, employé des vaccinateurs insuffisamment formés et lente à assurer le suivi des effets indésirables signalés dans l’essai pivot de phase III de Pfizer. Le personnel chargé des contrôles de qualité était submergé par le nombre de problèmes qu’il découvrait. Après avoir signalé à plusieurs reprises ces problèmes à Ventavia, la directrice régionale, Brook Jackson, a envoyé une plainte par courriel à la Food and Drug Administration (FDA). Ventavia l’a licenciée le jour même. Mme Jackson a fourni au BMJ des dizaines de documents internes de l’entreprise, des photos, des enregistrements audios et des courriels.

Une mauvaise gestion du laboratoire

Sur son site Internet, Ventavia se présente comme la plus grande société privée de recherche clinique du Texas et énumère les nombreux prix qu’elle a remportés pour ses travaux sous contrat.² Mais Jackson a déclaré au BMJ que, pendant les deux semaines où elle a travaillé chez Ventavia en septembre 2020, elle a informé à plusieurs reprises ses supérieurs de la mauvaise gestion du laboratoire, de problèmes de sécurité envers les patients et de problèmes d’intégrité des données. Jackson était une auditrice d’essais cliniques formée qui occupait auparavant un poste de directrice des opérations et est arrivé à Ventavia avec plus de 15 ans d’expérience dans la coordination et la gestion de la recherche clinique. Exaspérée par le fait que Ventavia ne s’occupait pas des problèmes, Mme Jackson a recueilli des informations sur plusieurs des problèmes jusqu’à tard dans la nuit, prenant des photos sur son téléphone portable. L’une des photos, fournie au BMJ, montre des aiguilles jetées dans un sac en plastique à risque biologique au lieu d’une boîte à objets tranchants. Une autre montre des matériaux d’emballage de vaccins sur lesquels sont inscrits les numéros d’identification des participants à l’essai, laissés à la vue de tous, ce qui pouvait permettre d’identifier les personnes testées. Les dirigeants de Ventavia ont ensuite demandé pourquoi Jackson avait pris ces photos.

Ce problème d’identification des testés, même par inadvertance, a pu se produire à une échelle bien plus grande. Selon la conception de l’essai, le personnel était chargé de préparer et d’administrer le médicament à étudier (le vaccin de Pfizer ou un placebo) sans respecter les règles de confidentialité. L’anonymat des participants à l’essai et de tous les autres membres du personnel du site, y compris l’investigateur principal permet de ne pas savoir à quel groupe appartiennent les personnes testées. Cependant à Ventavia, selon Jackson, les imprimés de confirmation de l’attribution des médicaments étaient laissés dans les dossiers des participants, accessibles au personnel qui ne devait pas les connaitre. Une mesure corrective a été prise en septembre, deux mois après le début du recrutement de l’essai et alors qu’environ 1000 participants étaient déjà inscrits, les listes de contrôle de l’assurance qualité ont été mises à jour avec des instructions pour que le personnel retire les affectations de médicaments des dossiers.

Dans l’enregistrement d’une réunion fin septembre 2020 entre Jackson et deux directeurs, on peut entendre un cadre de Ventavia expliquer que la société n’était pas en mesure de quantifier les types et le nombre d’erreurs qu’ils trouvaient en examinant les documents d’essai pour le contrôle de sa qualité. « Dans mon esprit, c’est quelque chose de jamais vu », dit un cadre de Ventavia. « Nous savons que c’est significatif ».

Ventavia ne répondait pas aux demandes de transmission des données, comme le montre un courriel envoyé par ICON, l’organisme de recherche sous contrat avec lequel Pfizer s’était associé pour l’essai. ICON a rappelé à Ventavia, dans un courriel datant de septembre 2020 : « Notre demande, pour cette étude, est que toutes les requêtes soient traitées dans les 24 heures ». ICON a ensuite surligné en jaune plus de 100 requêtes non transmises datant de plus de trois jours. Parmi les exemples, on trouve deux personnes pour lesquelles « le sujet a signalé des symptômes/réactions graves… Conformément au protocole, les sujets présentant des réactions locales de grade 3 doivent être contactés. Veuillez confirmer si un CONTACT NON ANNONCÉ a été effectué et mettre à jour le formulaire correspondant le cas échéant. » Selon le protocole de l’essai, un contact téléphonique aurait dû avoir lieu « pour obtenir des détails supplémentaires et déterminer si une visite sur site est cliniquement indiquée. »

Inquiétudes concernant l’inspection de la FDA

Les documents montrent que les problèmes duraient depuis des semaines. Dans une liste de « mesures à prendre » qui a circulé parmi les dirigeants de Ventavia au début du mois d’août 2020, peu après le début de l’essai et avant l’embauche de Jackson, un cadre de Ventavia identifiait trois membres du personnel du site avec lesquels il fallait « revoir le problème du journal électronique/falsifier les données, etc. ». Une note indique que l’un d’entre eux a été « réprimandé verbalement pour avoir modifié les données et ne pas avoir noté les entrées tardives ».

À plusieurs reprises au cours de la réunion de fin septembre, Jackson et les dirigeants de Ventavia ont évoqué la possibilité que la FDA se présente pour une inspection (encadré 1). « Nous allons recevoir au moins une lettre pour nous avertir lorsque la FDA viendra ici… sachez-le », déclare un cadre.

Encadré 1

 

Une histoire de surveillance laxiste

En ce qui concerne la FDA et les essais cliniques, Elizabeth Woeckner, présidente de Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE)³, affirme que la capacité de surveillance de l’agence manque cruellement de ressources. Elle explique que si la FDA reçoit une plainte concernant un essai clinique, l’agence dispose rarement du personnel nécessaire pour se rendre sur place et procéder à une inspection. Et parfois, la surveillance intervient trop tard.

 

Dans un exemple, le CIRCARE et l’organisation américaine de défense des consommateurs Public Citizen, ainsi que des dizaines d’experts en santé publique, ont déposé une plainte détaillée en juillet 2018 auprès de la FDA au sujet d’un essai clinique qui ne respectait pas la réglementation relative à la protection des participants humains.⁴ Neuf mois plus tard, en avril 2019, un enquêteur de la FDA a inspecté le site clinique. Au mois de mai, la FDA envoyait au chercheur une lettre d’avertissement qui corroborait bon nombre des allégations contenues dans la plainte. Il y était écrit : « [I]l apparaît que vous n’avez pas respecté les exigences légales applicables et les règlements de la FDA régissant la conduite des enquêtes cliniques et la protection des sujets humains « ⁵.

« Il y a tout simplement un manque total de surveillance des organismes de recherche sous contrat et des installations de recherche clinique indépendantes », déclare Jill Fisher, professeur de médecine sociale à l’école de médecine de l’université de Caroline du Nord et auteur de Medical Research for Hire : The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials.

 

Ventavia et la FDA

 

Un ancien employé de Ventavia a déclaré au BMJ que la société était nerveuse et s’attendait à un audit fédéral de son essai pour le vaccin Pfizer.

 

« Les personnes travaillant dans la recherche clinique sont terrifiées par les audits de la FDA », a déclaré Jill Fisher au BMJ, tout en ajoutant que l’agence fait rarement autre chose qu’inspecter la paperasse, généralement des mois après la fin d’un essai. « Je ne sais pas pourquoi ils en ont si peur », a-t-elle ajouté. Mais elle s’est dit surprise que l’agence n’ait pas inspecté Ventavia après qu’un employé ait déposé une plainte. « On pourrait penser que s’il y a une plainte spécifique et crédible, ils devraient enquêter sur celle-ci », a déclaré Mme Fisher.

 

En 2007, le bureau de l’inspecteur général du ministère de la santé et des services sociaux publiait un rapport sur la surveillance par la FDA des essais cliniques réalisés entre 2000 et 2005. Le rapport révèle que la FDA n’avait inspecté que 1 % des sites d’essais cliniques.⁶ Les inspections réalisées par la branche vaccins et produits biologiques de la FDA ont diminué ces dernières années, avec seulement 50 inspections réalisées au cours de l’année fiscale 2020.⁷

Le lendemain matin, le 25 septembre 2020, Jackson a appelé la FDA pour l’avertir des pratiques douteuses de l’essai clinique de Pfizer à Ventavia. Elle a ensuite fait part de ses préoccupations dans un courriel adressé à l’agence. Dans l’après-midi, Ventavia licenciait Jackson, pour motif qu’elle « ne convenait pas », selon sa lettre de séparation.

Mme Jackson a déclaré au BMJ que c’était la première fois qu’elle était licenciée en 20 ans de carrière dans la recherche.

Des inquiétudes soulevées

Dans son courriel du 25 septembre à la FDA, Mme Jackson écrit que Ventavia avait recruté plus de 1000 participants sur trois sites. L’essai complet (enregistré sous le numéro NCT04368728) comptait environ 44 000 participants répartis sur 153 sites comprenant de nombreuses sociétés commerciales et des centres universitaires. Elle a ensuite énuméré une douzaine de problèmes dont elle a été témoin, notamment :

• Des participants placés dans un couloir après l’injection et non surveillés par le personnel clinique.
• Absence de suivi en temps utile des patients ayant subi des effets indésirables
• Les déviations du protocole ne sont pas signalées
• Des vaccins qui ne sont pas conservés à la bonne température
• Des spécimens de laboratoire mal étiquetés, et
• les employés de Ventavia qui osent signaler ces problèmes sont pris pour cible.

Quelques heures plus tard, Mme Jackson recevait un courriel de la FDA la remerciant de ses préoccupations et l’informant que la FDA ne pouvait pas faire de commentaires sur une éventuelle enquête. Quelques jours plus tard, Jackson recevait un appel d’un inspecteur de la FDA pour discuter de son rapport, mais celui-ci lui a dit qu’aucune autre information ne pouvait être fournie. Elle n’a plus entendu parler de son rapport.

Dans le document d’information de Pfizer soumis à une réunion du comité consultatif de la FDA qui s’est tenue le 10 décembre 2020 pour discuter de la demande d’autorisation d’utilisation d’urgence de son vaccin covid-19, la société n’a fait aucune mention des problèmes sur le site de Ventavia. Le lendemain, la FDA délivrait l’autorisation pour le vaccin⁸.

En août de cette année, après l’autorisation complète du vaccin de Pfizer, la FDA a publié un résumé de ses inspections de l’essai pivot de la société. Neuf des 153 sites de l’essai ont été inspectés. Les sites de Ventavia ne figuraient pas parmi les neuf, et aucune inspection des sites où des adultes ont été recrutés n’a eu lieu dans les huit mois qui ont suivi l’autorisation d’urgence de décembre 2020. L’agent d’inspection de la FDA a noté : « La partie relative à l’intégrité et à la vérification des données des inspections BIMO [surveillance de la recherche biologique] était limitée parce que l’étude était en cours et que les données requises pour la vérification et la comparaison n’étaient pas encore disponibles pour l’IND [investigational new drug]. »

Les témoignages d’autres employés

Au cours des derniers mois, Jackson a repris contact avec plusieurs anciens employés de Ventavia qui ont tous démissionés ou ont été licenciés de l’entreprise. L’un d’eux était l’un des responsables qui avaient pris part à la réunion de fin septembre. Dans un SMS envoyé en juin, l’ancien cadre s’est excusé, déclarant que « tout ce dont vous vous êtes plaint était exact ».

Deux anciens employés de Ventavia ont parlé au BMJ sous couvert d’anonymat par crainte de représailles et de perte de perspectives d’emploi dans une communauté de recherche très soudée. Tous deux ont confirmé de larges aspects de la plainte de Jackson. L’une d’elles a déclaré qu’elle avait travaillé sur plus de quatre douzaines d’essais cliniques au cours de sa carrière, dont de nombreux essais de grande envergure, mais qu’elle n’avait jamais connu un environnement de travail aussi « désordonné » que celui de Ventavia pour l’essai Pfizer.

« Je n’avais jamais eu à faire ce qu’ils me demandaient de faire, jamais », a-t-elle déclaré au BMJ. « Cela semblait juste être quelque chose d’un peu différent de la normale – de ce qui étaient autorisé et même attendu ».

Elle a ajouté que pendant son séjour à Ventavia, la société s’attendait à un audit fédéral, mais que celui-ci n’a jamais eu lieu.

Selon cette employée, après le départ de Jackson, les problèmes ont persisté. Dans plusieurs cas, Ventavia ne disposait pas d’un nombre suffisant d’employés pour effectuer des prélèvements sur tous les participants à l’essai ayant signalé des symptômes de covid, afin de tester l’infection. La confirmation en laboratoire de la présence de symptômes de Covid-19 était le principal critère d’évaluation de l’essai, a souligné l’employé. (Un mémorandum d’examen de la FDA publié en août de cette année indique que dans l’ensemble de l’essai, les écouvillons n’ont pas été prélevés sur 477 personnes présentant des cas suspects de Covid-19 symptomatique).

« Je ne pense pas que c’était de bonnes données bien classées », a déclaré l’employé à propos des données que Ventavia a générées pour l’essai Pfizer. « C’était un véritable fouillis ».

Une deuxième employée a également décrit un environnement chez Ventavia différent de tout ce qu’elle avait connu en 20 ans de recherche. Elle a déclaré au BMJ que, peu après le licenciement de Jackson par Ventavia, Pfizer a été informée des problèmes rencontrés par Ventavia dans le cadre de l’essai de vaccin et qu’un audit a été réalisé.

Depuis que Jackson a signalé les problèmes de Ventavia à la FDA en septembre 2020, Pfizer a continué à travailler avec Ventavia comme sous-traitant de recherche pour quatre autres essais cliniques de vaccins (le vaccin Covid-19 chez les enfants et les jeunes adultes, les femmes enceintes et une dose de rappel, ainsi qu’un essai de vaccin contre le VRS ; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Le comité consultatif des Centers for Disease Control and Prevention doit discuter de l’essai de vaccin pédiatrique covid-19 le 2 novembre.

Paul D Thacker

Note du Saker Francophone :

RT nous fait savoir la réponse de la Food and Drug Administration [la FDA] qui est : «  Bien que, pour le moment, l’agence ne puisse pas faire de commentaires supplémentaires dans cette affaire en cours, la FDA a pleinement confiance dans les données qui ont été utilisées pour soutenir l’autorisation du vaccin Covid-19 de Pfizer-BioNTech et l’approbation du Comirnaty », a déclaré mercredi Alison Hunt, porte-parole de la FDA. »

Traduit par Wayan, relu par Hervé, pour le Saker Francophone

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